Amyloid β peptide là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung về Amyloid β peptide (Aβ)

Amyloid β peptide (Aβ) là một chuỗi peptide ngắn được hình thành từ quá trình phân giải protein tiền chất amyloid (APP - Amyloid Precursor Protein). Các peptide này có chiều dài thay đổi, phổ biến nhất là Aβ40 và Aβ42. Dạng Aβ42 có xu hướng dễ kết tụ hơn và được xem là dạng có độc tính cao hơn do khả năng tạo thành các cấu trúc β-sheet không hòa tan.

Aβ xuất hiện tự nhiên trong não và có thể đóng vai trò sinh lý nhất định ở nồng độ thấp. Tuy nhiên, sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và đào thải Aβ có thể dẫn đến tích tụ, tạo ra các mảng amyloid ngoại bào. Đây là đặc điểm mô học nổi bật trong não của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Các mảng này là dấu ấn sinh học quan trọng được ứng dụng trong chẩn đoán bệnh lý thoái hóa thần kinh.

Nghiên cứu cho thấy Aβ có liên hệ với tổn thương synapse, rối loạn dẫn truyền thần kinh và thoái hóa neuron ở vùng hippocampus. Từ vai trò sinh lý đến độc tính thần kinh, peptide này là trung tâm của nhiều mô hình bệnh học và giả thuyết về sinh bệnh học Alzheimer.

Cơ chế hình thành Aβ từ protein APP

APP là một glycoprotein xuyên màng có mặt ở nhiều mô, đặc biệt trong hệ thần kinh trung ương. APP có thể bị phân cắt theo hai con đường chính: không sinh amyloid và sinh amyloid. Trong con đường sinh amyloid, APP bị cắt lần đầu bởi enzyme β-secretase (BACE1), tạo ra mảnh C99. Mảnh C99 sau đó tiếp tục bị enzyme γ-secretase cắt, giải phóng peptide Aβ và một đoạn nhỏ trong nhân gọi là AICD (APP Intracellular Domain).

$APP \xrightarrow{\text{BACE1}} C99 \xrightarrow{\text{γ-secretase}} Aβ + AICD$

Ngược lại, trong con đường không sinh amyloid, APP bị α-secretase phân cắt trong vùng trung tâm của Aβ, ngăn chặn sự hình thành peptide này. Việc điều chỉnh sự ưu tiên giữa hai con đường trên phụ thuộc vào môi trường tế bào, tình trạng stress oxy hóa, mức độ cholesterol màng và các tín hiệu viêm.

Con đường	Enzyme chính	Sản phẩm	Kết quả
Sinh amyloid	β-secretase + γ-secretase	Aβ + AICD	Nguy cơ tạo mảng amyloid
Không sinh amyloid	α-secretase	sAPPα + p3	Bảo vệ thần kinh

Các dạng phân tử của Aβ và tính chất hóa sinh

Aβ tồn tại dưới nhiều dạng hình thái, từ monomer hòa tan cho đến các cấu trúc kết tụ không tan. Trong môi trường sinh lý, Aβ thường ở dạng monomer, ít gây độc tính. Tuy nhiên, các peptide này dễ dàng tạo liên kết β-sheet và kết tụ thành oligomer, fibril và cuối cùng là các mảng amyloid tích tụ trong não.

Dạng oligomer Aβ đặc biệt gây quan tâm do có khả năng can thiệp vào hoạt động synapse, ức chế dẫn truyền thần kinh, gây rối loạn homeostasis ion và hoạt hóa con đường viêm thần kinh. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng dạng oligomer có độc tính cao hơn cả fibril hoặc mảng lớn.

• Monomer Aβ: Hòa tan, chức năng chưa rõ ràng, không độc.
• Oligomer Aβ: Tan một phần, có tính linh hoạt cấu trúc, gây độc synapse.
• Fibril Aβ: Không tan, hình thành qua liên kết β-sheet, ít hoạt tính hơn.
• Mảng amyloid (plaques): Lắng đọng ngoài tế bào, đặc trưng mô học của bệnh Alzheimer.

Khả năng tạo cấu trúc β-sheet là yếu tố quyết định xu hướng kết tụ của Aβ. Trong môi trường pH trung tính, ion kim loại như Zn²⁺, Cu²⁺ có thể xúc tác quá trình kết tụ. Tính chất kỵ nước ở đoạn C-terminal cũng làm tăng khả năng bám dính giữa các phân tử peptide.

Vai trò của Aβ trong bệnh Alzheimer

Aβ là yếu tố trung tâm trong giả thuyết amyloid (amyloid cascade hypothesis), vốn được dùng để lý giải cơ chế bệnh sinh của Alzheimer trong hơn hai thập kỷ qua. Theo đó, sự tích tụ Aβ là sự kiện khởi đầu, kéo theo các quá trình thứ phát như tăng phosphoryl hóa tau, viêm thần kinh, tổn thương synapse và chết tế bào thần kinh.

Nồng độ Aβ tăng cao trong dịch não tủy hoặc hình ảnh PET dương tính với chất đánh dấu amyloid như [¹⁸F]florbetapir thường liên quan đến giai đoạn tiền lâm sàng của Alzheimer. Những dữ liệu này được sử dụng trong phân tầng nguy cơ và theo dõi tiến triển bệnh.

Aβ còn tương tác với nhiều yếu tố bệnh học khác:

• Kích hoạt microglia, làm tăng sản xuất cytokine tiền viêm như IL-1β, TNF-α.
• Ức chế LTP (Long-Term Potentiation), làm giảm khả năng học và ghi nhớ.
• Gây stress oxy hóa, làm tổn thương màng tế bào và ty thể.

Dù vậy, một số người có mảng amyloid nhưng không biểu hiện triệu chứng Alzheimer, cho thấy Aβ có thể cần phối hợp với các yếu tố khác như tau hoặc viêm để gây bệnh thực sự.

Sinh học phân tử và biểu hiện gene liên quan

Quá trình sinh tổng hợp và điều hòa Amyloid β peptide phụ thuộc vào nhiều gene và cơ chế phân tử phức tạp. Những biến thể di truyền ảnh hưởng đến protein tiền chất APP và các enzyme phân cắt (secretase) có thể dẫn đến sự thay đổi số lượng và độc tính của Aβ. Các đột biến này thường liên quan đến bệnh Alzheimer di truyền khởi phát sớm (Familial Alzheimer’s Disease – FAD).

Các gene chính liên quan đến sinh học Aβ bao gồm:

• APP: mã hóa protein APP, nguồn gốc của Aβ.
• PSEN1 và PSEN2: mã hóa presenilin 1 và 2, thành phần cốt lõi của phức hợp γ-secretase.
• BACE1: mã hóa β-secretase, enzyme khởi đầu quá trình sinh amyloid.
• APOE: gene mã hóa apolipoprotein E, đặc biệt alen ε4 làm tăng khả năng kết tụ và giảm đào thải Aβ.

Các đột biến phổ biến liên quan đến bệnh Alzheimer sớm:

Gene	Đột biến	Ảnh hưởng
APP	V717I (London mutation)	Tăng Aβ42/Aβ40 ratio
PSEN1	M146L	Tăng tổng hợp Aβ42
APOE	ε4/ε4	Giảm khả năng loại bỏ Aβ khỏi mô não

Những phát hiện này là cơ sở cho các thử nghiệm thuốc nhắm đích vào các giai đoạn sớm của bệnh, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân mang đột biến có nguy cơ cao.

Các kỹ thuật định lượng và hình ảnh hóa Aβ

Việc đo lường Aβ trong nghiên cứu và chẩn đoán bệnh lý thoái hóa thần kinh đòi hỏi sử dụng các kỹ thuật hiện đại có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Các chỉ dấu sinh học (biomarkers) Aβ thường được đo trong dịch não tủy (CSF) hoặc bằng hình ảnh y học phân tử như PET scan.

Các phương pháp phổ biến hiện nay:

• ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay): dùng kháng thể đặc hiệu để định lượng Aβ40 và Aβ42 trong CSF.
• Western Blot: phát hiện các isoform Aβ khác nhau từ mẫu protein.
• PET scan (Positron Emission Tomography): sử dụng chất đánh dấu như [¹⁸F]florbetapir hoặc [¹¹C]PiB để trực tiếp hình ảnh hóa mảng amyloid trong não.
• Mass Spectrometry: cho phép phân tích cấu trúc và số lượng Aβ với độ chính xác phân tử.

Việc kết hợp dữ liệu từ CSF và PET cho phép phân tầng bệnh nhân theo hệ thống A/T/N (Amyloid/Tau/Neurodegeneration), đang ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu lâm sàng Alzheimer.

Chiến lược điều trị nhắm vào Aβ

Do vai trò trung tâm của Aβ trong bệnh Alzheimer, nhiều liệu pháp nhắm mục tiêu vào peptide này đã được nghiên cứu và phát triển. Mục tiêu là giảm sản xuất, ngăn kết tụ hoặc loại bỏ Aβ tích tụ trong não nhằm làm chậm tiến triển bệnh.

Các chiến lược chính:

1. Ức chế enzyme BACE1: làm giảm sinh tổng hợp Aβ. Tuy nhiên, nhiều thuốc như Verubecestat bị dừng do tác dụng phụ nghiêm trọng.
2. Kháng thể đơn dòng: nhắm vào Aβ oligomer hoặc fibril để đánh dấu và loại bỏ qua hệ miễn dịch. Ví dụ: Lecanemab, Aducanumab.
3. Vaccine thử nghiệm: như CAD106 hoặc UB-311 đang được thử nghiệm giai đoạn lâm sàng.

Mặc dù một số thuốc đã được FDA phê duyệt, vẫn còn nhiều tranh cãi về lợi ích lâm sàng thực sự, đặc biệt ở giai đoạn bệnh trung bình đến muộn. Nhiều nghiên cứu hiện nay chuyển trọng tâm sang điều trị sớm, trước khi tổn thương thần kinh trở nên không hồi phục.

Tranh luận khoa học và các hướng nghiên cứu mới

Giả thuyết amyloid là trung tâm của nghiên cứu Alzheimer trong nhiều thập kỷ, nhưng cũng vấp phải nhiều chỉ trích. Một số bệnh nhân có mảng amyloid mà không biểu hiện suy giảm nhận thức, dẫn đến câu hỏi về tính đủ điều kiện của Aβ như là nguyên nhân chính.

Do đó, các hướng nghiên cứu mới đang dần dịch chuyển từ chỉ tập trung vào Aβ sang tiếp cận đa cơ chế, bao gồm:

• Tích hợp dữ liệu đa chiều: genomics, transcriptomics, proteomics (multi-omics).
• Phân tích vai trò của viêm thần kinh (neuroinflammation) và miễn dịch bẩm sinh.
• Ứng dụng AI trong phân tích hình ảnh não và dự đoán tiến triển bệnh.

Đặc biệt, việc phối hợp giữa giả thuyết amyloid và tau mở ra cách tiếp cận mới trong thiết kế thuốc, đồng thời đặt nền móng cho các tiêu chuẩn chẩn đoán sinh học chính xác hơn trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

1. Nature Medicine: Amyloid-beta and Alzheimer’s disease
2. Neuron – Mechanisms of Aβ toxicity
3. PubMed: APP processing and regulation
4. Alzheimer’s Association – Research Progress
5. FDA: Aducanumab Approval
6. PMC: Neuroimaging of amyloid plaques
7. National Institute on Aging – Alzheimer's and the Brain
8. KEGG Pathway – Alzheimer’s Disease